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Melanoma: Bristol Myers Squibb ottiene l’approvazione della Commissione Europea per l’associazione a dose fissa di nivolumab e l’anticorpo anti LAG-3 relatlimab

Roma, 23 settembre 2022) – Bristol Myers Squibb annuncia che la Commissione Europea (EC) ha approvato l’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab, per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con espressione tumorale del PD-L1 < 1%.

La decisione della Commissione Europea si basa su un’analisi esploratoria dei risultati dello studio di Fase 2/3 RELATIVITY-047 in pazienti con espressione tumorale < 1%, che ha dimostrato che il trattamento con l’associazione a dose fissa di nivolumab, inibitore del PD-1, e di relatlimab, nuovo anticorpo che blocca il LAG-3, ha più che raddoppiato la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) rispetto alla monoterapia con nivolumab – uno standard di cura consolidato. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con l’associazione rispetto alla monoterapia con nivolumab.

“L’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab è ora la prima associazione di nivolumab con un anticorpo anti LAG-3, relatlimab, approvata nell’Unione Europea per il melanoma avanzato. Lo studio RELATIVITY-047 ha dimostrato l’importante vantaggio di inibire sia il LAG-3 che il PD-1 con la nostra nuova associazione immunoterapica”, ha dichiarato Samit Hirawat, executive vice president, chief medical officer, Global Drug Development, in Bristol Myers Squibb. “E’ la prosecuzione del nostro impegno nell’offrire farmaci innovativi ad adulti e adolescenti affetti da melanoma. Ringraziamo tutti i pazienti, i ricercatori e i medici che hanno contribuito a questi progressi e che hanno reso possibile l’approvazione di oggi”.

La decisione della Commissione Europea consente l’utilizzo dell’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab per il trattamento di prima linea di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato ed espressione tumorale del PD-L1 < 1% in tutti gli Stati membri dell’Unione Europea*, oltre che in Islanda, Liechtenstein e Norvegia.

 

Risultati di efficacia e sicurezza dello studio RELATIVITY -047

L’indicazione nell’Unione Europea si basa sull’analisi esploratoria dei dati dello studio RELATIVITY-047 nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1%:

  • Efficacia: la PFS era di 6,7 mesi nei pazienti trattati con l’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab (Intervallo di confidenza [CI] 95%: 4,7 – 12,0); (Rapporto di rischio [HR] 0,68 (0,53 – 0,86)) rispetto a 3,0 mesi nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia (CI 95%: 2,8 – 4,5). La sopravvivenza globale mediana nel braccio dell’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab non è stata raggiunta [HR 0,78 (0,59 – 1,04)].
  • Sicurezza: le reazioni avverse più comuni sono state stanchezza (41%), dolore muscoloscheletrico (32%), eruzione cutanea (29%), artralgia (26%), diarrea (26%), prurito (26%), cefalea (20%), nausea (19%), tosse (16%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), dolore addominale (14%), vitiligine (13%), piressia (12%), stipsi (11%), infezione delle vie urinarie (11%), dispnea (10%), e vomito (10%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state insufficienza surrenalica (1,4%), anemia (1,4%), dolore dorsale (1,1%), colite (1,1%), diarrea (1,1%), miocardite (1,1%), infezione polmonare (1,1%) e infezione delle vie urinarie (1,1%). L’incidenza delle reazioni avverse di Grado 3-5 è stata del 43% per i pazienti trattati con l’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab rispetto al 35% per i pazienti trattati con nivolumab in monoterapia.

 

Lo studio RELATIVITY-047 ha inoltre soddisfatto l’endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione nell’intera popolazione osservata.

 

* L’autorizzazione all’immissione in commercio centralizzata non comprende l’approvazione in Gran Bretagna (Inghilterra, Scozia, Galles).

 

Lo studio RELATIVITY-047

RELATIVITY-047 è uno studio globale di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, per la valutazione dell’associazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab rispetto a nivolumab in monoterapia nei pazienti con melanoma metastatico o non resecabile non trattato in precedenza. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, condizioni che richiedessero un trattamento sistemico con dosi moderate o elevate di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori, melanoma uveale e metastasi cerebrali o leptomeningee attive o non trattate. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) determinata da Blinded Independent Central Review (BICR) secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) nell’intera popolazione. Endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) in tutta la popolazione. 714 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere la combinazione a dose fissa di nivolumab (480 mg) e relatlimab (160 mg) oppure nivolumab (480 mg) mediante infusione endovenosa ogni quattro settimane fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.

 

Il gene LAG-3

Il gene 3 di attivazione dei linfociti (LAG-3) è una molecola di superficie espressa sulle cellule T effettrici e regolatorie (Treg) e funziona controllando risposta, attivazione e crescita delle cellule T. Studi preclinici indicano che l’inibizione della via LAG-3 può ristabilire la funzione effettrice delle cellule T depauperate e promuovere potenzialmente una risposta anti-tumorale. Ricerche iniziali dimostrano che puntare alla via LAG-3 in combinazione con altre vie immunitarie potenzialmente complementari possa rivelarsi una strategia chiave per potenziare più efficacemente l’attività immunitaria anti-tumorale.

Bristol Myers Squibb sta valutando relatlimab, l’anticorpo che blocca il LAG-3, in studi clinici in associazione ad altre molecole in un’ampia gamma di tipologie tumorali.

Il melanoma

Il melanoma è una forma di tumore della pelle caratterizzata da un’incontrollata crescita delle cellule che producono il pigmento (melanociti) localizzate nella pelle. Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il cancro si diffonde oltre la superficie della pelle agli altri organi. L’incidenza di melanoma è aumentata costantemente negli ultimi 30 anni. Negli Stati Uniti, nel 2021 sono state stimate 106.110 nuove diagnosi di melanoma e circa 7.180 morti correlate. Globalmente, l’Organizzazione Mondiale della Salute stima che, entro il 2035, l’incidenza di melanoma raggiungerà quota 424.102, con 94.308 decessi correlati. Il melanoma è per la maggior parte curabile quando trattato negli stadi iniziali; tuttavia, le percentuali di sopravvivenza diminuiscono con la progressione della malattia.